Все явления в природе подчиняются общему закону периодичности. День неизменно следует за ночью, чередуются времена года, сменяются фазы луны, совершает свой круговорот вода и химические элементы. Даже жизнь звезд и галактик подчиняется определенным циклам, о которых, из-за огромной протяженности их во времени, мы можем судить лишь косвенно. Живые организмы, будучи неотъемлемой частью природы, не могут не подчиняться этому всеобщему закону цикличности. Упоминания об этом встречаются еще в работах Аристотеля. К числу первых наблюдений периодичности функций живых организмов относятся обнаружение французским астрономом де Мэраном (в 1729г.) строгой последовательности движения листьев растений, находившихся в полной темноте, и сообщение Х. Гуфеланда (ХVIII в.) о суточном колебании температуры тела. О сезонности в проявлении заболеваний применительно к человеку, еще Гиппократ писал: "Кто захочет исследовать медицинское искусство правильным образом, должен сделать следующее: прежде всего принять в рассмотрение времена года, в чем каждое из них имеет силу", так как "болезни, конечно, являются всякие при всяких временах года, но некоторые из них и скорее проявляются и наиболее обостряются только в известные времена года". Об этом же говорил и Авиценна в своем "Каноне врачебной науки", давая характеристику времен года и сезонной цикличности заболеваний. Идеи о периодичности в человеческом организме нашли яркое отражение в учении восточной медицины (и наиболее известной нам её отрасли - иглорефлексотерапии) с её представлениями о суточном периоде циркуляции в организме "жизненной энергии" и связанных с этим различных максимумах и минимумах функционирования органов и систем.
В отличие от восточной, современной традиционной медицине свойственна значительно меньшая оценка значимости биологических ритмов. Представления современного врача формируются на основе знания физиологических констант, или же лишь пределов их колебаний, без учета временной зависимости. Вместе с тем измерение физиологических показателей, проведенное в различное время, может дать совершенно различные результаты, что служит причиной неточной диагностики. В каждый момент времени организм представляет собой различную биохимическую и физиологическую сущность и терапевтическое воздействие, в зависимости от времени его нанесения, может обладать совершенно различным эффектом. Знание периодов, когда такое воздействие наиболее эффективно может дать возможность добиться желаемого результата применением меньших доз лекарственных веществ, с меньшим риском развития побочных эффектов и осложнений.
Накопленный современной наукой в этом отношении опыт, объединённый под термином "хронотерапия", позволяет рекомендовать применение её принципов в практической врачебной деятельности. О некоторых из этих принципов касательно диагностики и терапии ГБ и ИБС сказано ниже.
В обобщенном виде суточные изменения АД здоровых людей характеризуются повышением от утренних часов к послеполуденным и снижением до минимума к середине ночи. Такая зависимость обусловлена не только фотопериодичностью и уровнем активности человека, но и гормональными сдвигами. В частности, продукция ренина и ангиотензина II у здоровых людей достигает минимума в конце дневного периода и повышается до максимума в 4-8 ч утра. У больных ГБ максимум АД сдвигается на 18-19 ч, но только весной, летом и осенью, зимой же этот максимум приходится на 14 часов - также как и у здоровых людей. В начальных стадиях ГБ значительно возрастает суточная амплитуда колебаний АД с 10 мм. рт. ст. для систолического и 5 мм. рт. ст. для диастолического, до 60-80 и 30-40 мм. рт. ст. соответственно. Вообще, суточные колебания АД, в зависимости от физической и эмоциональной нагрузки, у здоровых людей 20-60 лет достигают 24 мм. рт. ст. для систолического и 18 мм. рт. ст. для диастолического АД. Поэтому однократные измерения АД часто дают неверные результаты. В поздних стадиях ГБ и при сопутствующем атеросклеротическом поражении сосудов амплитуда колебания АД снижается и не превышает 3-5 мм. рт. ст.
У больных ГБ нарушается суточный ритм секреции гормонов и электролитов. Максимумы секреции адреналина и ДОФА смещаются к 15 часам, норадреналина и дофамина к 17-18 часам. При II стадии болезни происходит инверсия суточного ритма экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКС. Максимум экскреции с мочой калия, натрия, магния и фосфора у этих больных приходится на вечерние и ночные часы, тогда как у здоровых людей он приходится на период 13-18 часов.
Приведенные нарушения ритма гемодинамических показателей, обмена гормонов и электролитов можно характеризовать как состояние напряжения возникающее в деятельности кардиоваскулярной системы в вечерне - ночные часы. Это способствует повышению риска развития осложнений в этот период. В частности, гипертонические кризы с максимальной частотой развиваются в интервале от 16 до 24 часов и особенно с 19 до 23 часов, а острая левожелудочковая недостаточность - от 21 до 23 часов.
У больных ИБС происходит смещение пика ЧСС и систолического АД с 17-18 часов на 15-16 часов, минутного объема сердца с 19 к 16 часам, диастолического АД с 17 к 19 часам. Таким образом, сдвиг максимумов этих гемодинамических показателей, которые у здоровых людей приходятся на одно и то же время, происходит разнонаправлено: систолического АД, минутного объема, ЧСС - в сторону дневных часов; диастолического АД - в сторону вечерних. Максимальная работоспособность сердца у больных ИБС фиксируется в 10 ч 15 минут, тогда как у здоровых - в 17 часов 45 минут. Такое рассогласование ритмов, когда в дневные часы активный организм требует повышенной работоспособности сердца, снижающейся у больных в послеполуденные часы, в ещё большей мере утяжеляет состояние миокарда.
У больных ИБС отмечаются также сдвиги суточных ритмов экстракардиальных функций. Так, нарушается ритм секреции свободных глюкокортикоидов вплоть до полной его инверсии с максимумом в 24 и минимумом в 8 часов. Смещение максимума концентрации 11-ОКС с утренних на вечерние часы обладает прогностическим значением в отношении течения инфаркта миокарда. Острый период инфаркта при этом удлиняется на 3-5 суток, повышается риск развития хронической сердечной недостаточности.
Как и при ГБ, нарушение суточных ритмов при ИБС можно характеризовать как состояние напряжения кардиоваскулярной системы в вечерние часы, что повышает риск осложнений в этот период. Этот риск в значительной степени повышается извращением суточной ритмики свертывающей системы крови. У здорового человека максимальная свертывающая способность отмечается в дневные часы и снижается ночью. У больных ИБС происходит инверсия этого ритма: существенное укорочение времени рекальцификации, протромбинового и тромбинового времени, повышение уровня фибриногена и тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и свободного гепарина начинается с 17 и достигает пика в 22-23 часа. Приходящиеся на то же время снижение физической активности, повышение АД, а также отмеченное у больных ИБС повышение уровня холестерина, триглицеридов и общих липидов в вечерние часы, повышают опасность тромбоэмболических осложнений.
Это подтверждается и тем, что инфаркт миокарда чаще всего развивается в период 1-2 часа. Для ИМ отмечаются и два дополнительных пика - утренний (8-11часов) и вечерний (17-18 часов). Утренний пик связан, по-видимому, с ростом гормональной активности надпочечников, с повышенными требованиями к сердцу в период перехода от сна к бодрствованию, а вечерний - с утомлением больных к концу дня. Однако такая зависимость частоты развития ИМ отмечается не всегда, и во многом зависит от пола, профессии и хронотипа больных. Так, у мужчин "жаворонков" в возрасте 35-65 лет выявлены три пика развития ИМ - в 8, 21 и 1 час. Минимум вероятности приходится на 13-14 часов. У мужчин "сов" выражен только вечерний пик в 20 часов, а утренний сглажен. У пациентов недифференцированного типа имеется примерно равное распределение частоты возникновения ИМ. Для женщин "жаворонков" максимальная вероятность приходится на 8 и 18 часов, ночной же пик отсутствует. У женщин "сов" этот максимум фиксируется в 21час, а у женщин недифференцированного типа имеется достоверный подъем в 15 часов.
Вероятность развития осложнений ИМ также имеет временную зависимость. Фибрилляция желудочков наиболее вероятна в 4-10 и 17-20 часов, пароксизмальная тахиаритмия - в 15-19 часов, отек лёгких - с 19 до 3 часов, рецидив ИМ в 0-3, 15-16 и 19-21 час. Нужно сказать, что выраженность вечерне - ночной гиперлипидемии и гиперкоагуляции при развившемся инфаркте значительно выше, чем при ИБС, не осложненной ИМ. Размер очага инфаркта также имеет суточную ритмику. При его развитии от 0 до 4 часов и в 12-16 часов площадь поражения наибольшая, в 8-12 часов - очаг имеет средние размеры, а в 4-8 и 20-24 часа отмечаются наименьшие зоны некроза.
Значимость принципов хронотерапии для лечения ГБ иллюстрируют следующие исследования.
Назначение больным дихлотиазида в дозе 50-75 мг в день дает наибольший гипотензивный эффект при приеме в 14 часов, тогда как прием его в 6 часов ведет к повышению АД.
Из 120 больных ГБ II стадии по 40 больных получали монотерапию клофелином, анаприлином и допегитом. Причём часть больных лечили традиционным способом - по 1 таблетке 3 раза в день, а часть получали 50-70% суточной дозы за 1,5-2 часа до начала подъема АД, что было определено заранее, индивидуально для каждого пациента.
При хронотерапии стойкий гипотензивный и клинический эффект был достигнут в 2,5 раза быстрее с использованием меньших доз препаратов и 4-6 кратным снижением частоты осложнений и явлений передозировки.
Не менее впечатляющие результаты были получены в другом исследовании, в котором клофелин назначался в 17 часов и фуросемид в 10 часов. Стойкий эффект был достигнут на 2-3 день, сократилось время пребывания больных в стационаре, а стоимость лечения снизилась в 6 раз.
Яркий хроноэффект выявлен при назначении больным ГБ нитритов. Прием этих препаратов в ночное время в гораздо большей степени снижает ударный и минутный объём крови, тонус артерий, учащает ЧСС.
В зависимости от времени суток по-разному эффективны у больных ГБ оксигенотерапия и бальнеологические процедуры. Кислород лучше назначать в 14-15 часов, лечебные ванны - в послеобеденное время. Иглорефлексотерапия обладает быстрым и стойким эффектом при её проведении в 11-13 часов и наименее эффективна в 13-15 часов.
При хронотерапии ИБС было отмечено, что прием изоптина в 9 часов снижает ЧСС лишь на 3.6 ударов в минуту при незначительном снижении АД, в то время как при приёме его в 15 и 20 часов ЧСС снижается на 12 ударов в минуту, оказывая в 2 раза более выраженный гипотензивный эффект.
Пожилые люди с нарушением кровообращения наиболее чувствительны к строфантину утром, а к коргликону днем и ночью.
При приступах стенокардии, развивающихся в первой половине дня, наилучший эффект дают нитриты, во второй половине - b-блокаторы, а для предупреждения вечерних и ночных приступов предпочтительнее использование антагонистов кальция.
В связи с повышением риска развития, профилактику ИМ целесообразно проводить в период 18 - 22 ч. При уже развившемся ИМ, с целью профилактики осложнений и предупреждения приступов стенокардии покоя рекомендуется дополнительное назначение антиаритмических и антиангинальных препаратов в 22 ч., а сердечных гликозидов и гипотензивных препаратов не только утром, но и в 17 - 18 ч. Приём сердечных гликозидов в первые сутки ИМ следует сдвинуть на ночь, а утром и днём назначать b-блокаторы.
Хронотерапевтический подход позволяющий добиваться эффекта меньшими дозами препаратов особо ценен в ситуациях когда развитие побочных эффектов препаратов наиболее опасно. В частности это относится к лечению сердечными гликозидами беременных женщин страдающих пороками с сердечной недостаточностью. Здесь врачу приходится вырабатывать более совершенную тактику терапии с целью снижения риска для плода и матери. Дигитоксин в дозе 0.75 мг у беременных женщин с митральным стенозом и сердечной недостаточностью наиболее эффективен при введении в 20.30. Трофические препараты (панангин, АТФ, В6) следует вводить в 6-7 и в 18-19 ч, учитывая то, что тяжёлые нарушения ритма развиваются главным образом от 8 до 12 ч и в вечернее время. Кесарево сечение при мерцательной аритмии которая способствует возникновению тромбоэмболий, особенно во время операции, рациональнее производить с 12 до 15 и с 24 до 3 ч когда риск этого вмешательства минимален.
Некоторые хронопатологические особенности диагностики и лечения ГБ и ИБС.