Лечение хронических вирусных гепатитов

Вирусные гепатиты являются одной из наиболее актуальных проблем инфекционной заболеваемости. Число инфицированных вирусом гепатита В достигает 300 млн., а вирусом гепатита С около 500 млн. человек во всем мире. Ежегодно от цирроза печени вирусной этиологии умирает более 1,5 млн. человек. Актуальность проблемы обостряется тем, что заболевание развивается чаще в молодом трудоспособном возрасте, что приносит огромный экономический ущерб государству.

В России в последние 3 года отмечается рост заболеваемости как гепатитом В, так и гепатитом С. Число больных гепатитом С за год выросло более чем на 40%. Увеличение заболеваемости, вероятнее всего, обусловлено ростом наркомании, в том числе с использованием наркотиков, вводимых парентерально. Безусловно, улучшилась диагностика вирусных гепатитов, что позволяет чаще выявлять заболевание на ранних стадиях, однако в некоторых регионах требуется усиление диагностической базы.

Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени неспецифичны и включают   утомляемость, подкожные кровоизлияния, желтуху, кожный зуд. Как правило, симптоматика появляется  при наличии высокой активности процесса.

Основные показатели крови, которые используют для диагностики поражения печени  включают  исследование билирубина, альбумина, гамма-глобулинов, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, протромбинового времени, сывороточного железа.

Биопсия печени позволяет гистологически оценить степень активности и тяжесть поражения печени. Развитие цирроза печени характеризуется структурными необратимыми рубцовыми изменениями паренхимы печени.

Хронический гепатит В связан с персистенцией ДНК-содержащего вируса (HBV), геном которого может существовать в эписомальной (свободной) и хромосомальной (интегрированной) формах. Были выделены две биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная и поздняя нерепликативная (интегративная).

В сыворотке крови в репликативную фазу циркулируют наряду с HB_sA_g, HB_eA_g, анти-HB_c I_gM ДНК-HBV и ДНК-HBV-полимераза, которые признаны маркерами фазы репликации HBV. Исключение составляют мутантные вирусы, при репликации которых в кровь не поступает HB_eA_g. В ткани печени выявляются ДНК-HBV и HB_cA_g. Во время этой фазы возможна элиминация HBV как спонтанная, так и при использовании противовирусной терапии. С репликацией HBV в гепатоцитах связаны активность (некрозы гепатоцитов) и прогрессирование патологического процесса в печени.

На более поздних стадиях развития HBV-инфекции происходит интеграция фрагмента ДНК вируса, несущего гены HB_sA_g в ДНК гепатоцита с последующим кодированием и синтезом преимущественно HB_sA_g с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствует сероконверсия HB_eA_g в соответствующие антитела (анти-HB_e), исчезновение из сыворотки крови ДНК-HBV, ДНК-полимеразы и HB_cA_g из ткани печени. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлением клинической и гистологической ремиссии хронических заболеваний печени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительства HB_sA_g с минимальными измененями в ткани печени.

Хронический гепатит С (ХГС) связан с персистенцией вируса гепатита С, геном которого представлен одноцепочной РНК. Выделяют несколько штамов вируса, наиболее агрессивным считается штам 1b. При репликации HCV в сыворотке обнаруживаются анти-HCV класса IgM и РНК-HCV, при прекращении репликации - в течение длительного времени могут выявляться только анти-HCV IgG. Репликация вируса гепатита С всегда сочетается с наличием некрозов гепатоцитов (с активностью) и прогрессированием заболевания.

Хронический гепатит D (HDV-инфекция) обусловлен инфицированием небольшим дефектным РНК-содержащим вирусом, использующим в качестве оболочки HBsAg вируса гепатита В. Маркерами дельта-инфекции являются HDV-РНК и антитела к дельта-антигену класса JgM и JgG.

Репликация HDV, как правило, сочетается с высокой активностью воспалительного процеса в печени.

Еще до открытия противовирусных агентов известные гепатологи высказывали мнение о необходимости этиотропной терапии хронических гепатитов. Однако возможность непосредственного воздействия на вирус появилась только в 80-е годы с появлением в арсенале терапевтических средств интерферонов -альфа (ИФН-?).

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:

·       элиминация или прекращения репликации вируса

·       купирование или уменьшение степени активности воспаления

·       предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоцелюлярнуюную карциному.

В лечении хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С единственно эффективными на сегодняшний день остаются ИФН-?, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими средствами (например с синтетическими нуклеозидами, урсодезоксихолевой кислотой, антиоксидантами и др.).

Механизмы противовирусного действия ИФН-? недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета.

По способу производства ИФН-? можно подразделить на нативные и генноинженерные. К нативным относятся человеческий лейкоцитарный и лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Вэллферон). Особенностью нативных препаратов является наличие множества подтипов, часть из которых гликолизирована, что максимально приближает их к эндогенному ИФН-?. К рекомбинантным относят ИФН альфа-2а (Реаферон, Роферон А) ,-альфа 2b (Интрон А, Реальдирон) и -альфа2с (Бероферон и др). Данные препараты содержат один (негликолизированный) подтип и их пространственная структура отличается от эндогенного ИФН-?.

На сегодня не существует стандартной схемы лечения хронического гепатита В. Рядом авторов наиболее  эффективным считается подкожное или внутримышечное введение ИФН-? в дозе 5 - 6 МЕ ежедневно в течение 6 месяцев или 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Острый гепатит С рекомендуют лечить в дозе 3 - 6 МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. При хроническом  гепатите С назначается  3 - 6 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 - 18 месяцев. Ко- или суперинфицирование вирусом гепатита D требует назначения ИФН-? в дозе 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

Эффективность интерферонотерапии при вышеуказанных схемах примерно одинакова, как при использовании нативных, так и рекомбинантных ИФН-?. Так при ХГВ стойкий эффект наблюдается у 40 - 50% больных. При ХГС эффект зависит от генотипа вируса. Наиболее трудно терапии поддается генотип 1b, в этом случае эффект отмечается примерно у 10% больных при использовании рекомбинантных ИФН-? и у 18% пациентов при использовании лимфобластоидного ИФН-?. Лучше терапии поддаются 2-й и 3-й генотипы. Стойкий эффект в этом случае достигается более, чем в 40% случаев при использовании Вэллферона и лишь в 25 - 30% случаев при использовании рекомбинантных ИФН-? ( Bacon et al. 1995, Bardelli et al. 1995).

Побочные эффекты ИФН-? включают лихорадку, ознобы, головную боль, артралгии, депрессию, кожные высыпания, алопецию, диспепсические расстройства, миелосупрессию. Возможно развитие или усиление аутиммуных реакций, в частности поражение щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит). Одной из наиболее значимых проблем является развитие нейтрализующих антител к ИФН-?, что чаще наблюдается при использовании рекомбинантных препаратов (от 7% при использовании ИФН-?2b до 30% при использовании ИФН-?2а). Для нативных ИФН-? частота развития нейтрализующих антител составляет 1,2%. Важно знать, что антитела к ИФН-? наиболее эффективно нейтрализуют тот подтип ИФН-?, который стимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивность нейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов. Благодаря множеству подтипов, которые могут не связываться с нейтрализующими антителами к рекомбинантным ИФН-?, Вэллферон может быть использован в лечении больных, у которых развилась резистентность к рекомбинантным ИФН-? или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема.

Противопоказаниями к назначению ИФН-? являются гиперчувствительность к препаратам, наличие печеночно-клеточной недостаточности, беременность, выраженная лейко- и тромбоцитопения. Большую осторожность необходимо соблюдать при наличии у больных ХГ сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.

Таким образом, единственным эффективным методом лечения хронических гепатитов вирусной этиологии остается ИФН-?, позволяющий прекратить репликацию вируса и замедлить прогрессирование заболевания в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Не смотря на высокую стоимость и относительно низкую эффективность курса интерферонотерапии во многих развитых странах признана экономическая польза данной терапии для государства, так как снижается частота развития тяжелых последствий хронических вирусных гепатитов, что позволяет вернуть трудоспособность молодым пациентам, сократить расходы на лечение цирроза и снизить количество такой дорогостоящей операции, как трансплантация печени. Рядом авторов отмечено преимущество использования нативных препаратов, так как они несколько лучше переносятся больными и несколько чаще отмечается стойкая ремиссия при использовании их в стандартном режиме. Наиболее безопасным в плане возможной контаминации является препарат Вэллферон, так как степень его очистки практически равна степени очистки зарубежных рекомбинантных ИФН-?.